Dans ce film qui revisite les codes du film de super héros, les rêves du terrible Megamind (Will Ferrell) deviennent réalité lorsqu'il élimine enfin le protecteur de la ville, Metro Man (Brad Pitt), s'emparant ainsi de Metro City. Mais lorsqu'un nouveau méchant (Jonah Hill) est créé et que le chaos se répand, le plus gros "cerveau" du monde et son bras droit vont devoir sauver le monde.