Dale (Seth Rogen) et Saul (James Franco) n’ont vraiment rien en commun sauf le ‘Délire Express’, une variété très rare de marijuana que Saul vend à Dale. Une nuit, ce dernier est témoin d’un meurtre commis par un redoutable baron de la drogue. Sous le coup de la panique, Dale abandonne son herbe sur la scène du crime... Alors que cet indice conduit directement à eux, Dale et Saul n’ont pas d’autre choix que de s’enfuir pour sauver leur vie. Ils vont vite découvrir que leur paranoïa n’est pas uniquement due à ce qu’ils fument : des tueurs déchaînés et prêts à tout les pourchassent réellement !